Dans un Japon médiéval fantastique, le jeune guerrier Ashitaka est maudit par une créature corrompue. Il se lance alors un voyage pour trouver la source de la corruption et rencontre la Princesse Mononoké, une jeune femme élevée par des loups et engagée dans la défense de la forêt contre l'industrialisation et la destruction de la nature.